CEM是微波多肽合成領域的發(fā)明者和令頁導者,是最早開發(fā)采用微波能量用于全過程多肽反應專禾刂 技術的公司,利用其獨牛寺的環(huán)形電磁場技術和多項化學輔助技術方案,創(chuàng)多肽合成的多項世界紀錄。Liberty能夠在分子層面上直接促進極性離子的脫保護、偶聯(lián)以及裂解反應,提高了多肽合成的速度、純度和產(chǎn)率,而且大大降低了成本。CEM研發(fā)級多肽合成Liberty Blue 0.005-5mmol性能優(yōu)異,一直在全球占據(jù)壟斷地位,而生產(chǎn)級Liberty PRO 1000mmol的推出預示著大規(guī)模多肽合成的重大突破。
目前,傳統(tǒng)大規(guī)模多肽合成的研究和生產(chǎn)都面臨著嚴峻挑戰(zhàn)——反應釜體積大,工作流程緩慢且浪費嚴重,亟需優(yōu)化。傳統(tǒng)固相合成偶聯(lián)時間需要幾小時,約占了單次循環(huán)80%以上的時間,一條30個氨基酸的多肽合成可能需要一到兩個月,而且長時間的偶聯(lián)必然帶來更多的副反應,降低產(chǎn)率和純度。
CEM全自動大規(guī)模多肽合成儀Liberty PRO™,突破了傳統(tǒng)多肽合成制造的局限,利用其獨牛寺的全過程微波電磁技術,保證反應邊界條件高定量性和重復性。在特殊環(huán)形電磁場中,氨基酸構成的卷曲肽鏈充分展開,進行彳切底的脫保護、偶聯(lián)和裂解,達到神奇的反應效果和速度。CEM的HE-SPPS專禾刂技術是口隹一可以將微波能量用于整個多肽反應的全過程。從而幫助化學家進行前沿性多肽R&D 研究和工業(yè)生產(chǎn)的技術。
Liberty PRO™ 使用創(chuàng)新硬件與精確控制微波能量相結合的方式,有助于優(yōu)化化學條件從而獲得純度更高,產(chǎn)率更大的藥物相關肽。借助CEM多項技術專禾刂的基礎,如一鍋法偶聯(lián)和脫保護技術、CarboMAX增強型偶聯(lián)方法、以及No Wash免洗工藝,實現(xiàn)了多肽合成速度和成果的重大突破,能夠完成傳統(tǒng)方法難以達成的復雜多肽合成。把偶聯(lián)時間縮短為幾分鐘,快速完成更多更長的氨基酸偶聯(lián),防止長鏈多肽聚合,消除雙重偶聯(lián)和差向異構化現(xiàn)象,同時降低樹脂的要求,并且減少95% 的DMF試劑的使用,30個氨基酸的合成如今僅需一兩天便可完成生產(chǎn)。一線工作人員可以前戶斤未有速度的進行多肽合成高效安全的生產(chǎn)。
1.1000mmol自動化合成 | 6. 15 AA配置,3個活化劑位置 |
2. 15-45min循環(huán)時間 | 7. 減少廢液量,降低處理成本 |
3. 反應速度快、純度高 | 8. 研發(fā)到生產(chǎn),可直接轉換 |
4. 減少85-90%堿基使用量 | 9. cGMP設備單元化設計 |
5. 免清洗減少 95% DMF 用量 | 10. 體積小節(jié)省廠房面積 |
Liberty PRO™ 工業(yè)級微波多肽自動合成設備,符合cGMP規(guī)范,滿足不同規(guī)模的全自動生產(chǎn)需求。Liberty PRO™僅需15-45分鐘即可完成氨基酸的偶聯(lián)循環(huán),使得多肽合成技術速度比傳統(tǒng)提高了10-20倍,每批次可生產(chǎn)出1000mmol的多肽,可以在一天內生產(chǎn)相當于傳統(tǒng)100-300升反應器產(chǎn)量的肽。標準的10肽 ACP 序列合成純度竟達到 98%,使后續(xù)的純化更容易。Liberty PRO™ 技術相較于傳統(tǒng)多肽合成方法,提供了卓·越的產(chǎn)品純度和極快的周轉時間,同時降低了多達90%的整體循環(huán)成本。自動化的Liberty PRO™在一天之內可實現(xiàn)多批次多肽生產(chǎn),以前戶斤未有的速度、純度完成多肽合成自動工業(yè)生產(chǎn)。
1) One-Pot Coupling/Deprotection一鍋法偶聯(lián)和脫保護全過程微波多肽合成,這項技術的核心在于將脫保護試劑直接加入到未經(jīng)排液處理的后偶聯(lián)反應混合物中。從而快速完成脫保護與偶聯(lián)步驟,省略升溫時間提高反應效率;在液相中,更快的反應動力學加速了活潑酯的水解或自發(fā)偶聯(lián)反應,從而避免樹脂結合的氨基官能團處的潛在副反應。保持較高溫度下不間斷地進行Fmoc去除反應,通過優(yōu)化脫保護試劑的使用量,確保了在脫保護步驟完成時,反應體系基本保持中性狀態(tài)。
2) CarboMAXTM 增強型偶聯(lián)方法:碳二亞胺偶聯(lián)反應的優(yōu)勢在于降低半胱氨酸和精氨酸中的γ-內酰胺的差向異構化作用,然而其活化速度相對較慢。CEM開發(fā)了增強型偶聯(lián)工藝,通過在微波下提高碳二亞胺的當量,可以更快地形成關鍵的O -酰基脲中間體。從而更快更多的形成活化氨基酸,使得隨后的偶聯(lián)反應更快發(fā)生。另外,許多重要的側鏈修飾對Oxyma Pure和HOBt酸性活化劑敏感。傳統(tǒng)碳二亞胺化學反應可導致敏感基團的裂解,例如磷酸和O-連接的糖類化合物。CEM的專禾刂 工藝,在微波下使用碳二亞胺類活化劑并且通過堿平衡技術以穩(wěn)定敏感的化學鍵,從而獲得無與亻侖比的速度和純度。總之,CarboMAXTM技術減少了氨基酸的活化時間,減少差向異構化,提高了產(chǎn)率和純度。提高合成困難肽和長序列肽分子結構的穩(wěn)定性。
3)No Wash 全過程免洗技術:CEM采用蒸餾法取代和去除了偶聯(lián)和脫保護步驟后的洗滌過程。這一發(fā)明不僅提高了反應速度,而且減少了95% DMF溶劑的使用量。同時,所需的堿基使用量也顯著減少,僅為標準用量的10-15%。而且保持了多肽合成的高純度。這不僅降低合成成本,省去清洗時間,還節(jié)約了企業(yè)對后期處理有毒廢液而產(chǎn)生的巨大費用。如此大幅度的節(jié)約試劑,前戶斤未有的降低企業(yè)成本、降低安全風險、提高生產(chǎn)效益。
Liberty PRO™ 是一套完整的、符合cGMP標準的全自動大規(guī)模多肽合成模塊化解決方案。它采用符合醫(yī)藥領域cGMP要求的惰性材料,并設計了滿足可追溯性法律法規(guī)要求的硬件和軟件系統(tǒng),確保了反應邊界條件的高精確度和優(yōu)異的重復性。采用全新的流體輸送技術,配備NIST可追溯性的內置溫控模塊,以及整合了優(yōu)化的機械攪拌和氮氣鼓泡的雙重攪拌系統(tǒng),確保了批次間的高度穩(wěn)定性。
CEM提供全系列的多肽合成裝置,研究人員可基于Liberty Blue™小規(guī)模0.005-5mmol級自動合成系統(tǒng),在實驗室中輕松開發(fā)和優(yōu)化多肽合成方法。隨后,可迅速在大規(guī)模cGMP工業(yè)級的Liberty PRO™上無縫再現(xiàn)反應結果,保證從毫克級到千克級多肽生產(chǎn)的重復性和一致性。 Liberty PRO™ 多肽合成技術代表了速度、純度和可擴展性的莞美結合,設備具備高性能、高可靠性、高靈活性,在遵循cGMP管理準則的同時,能夠輕松調整合成序列大規(guī)模生產(chǎn)具有生物活性的API多肽原料藥。不僅大幅削減了成本,還顯著提升了交貨速度,非常適合CDMO多肽合成服務。
Liberty PRO™ 彳切底改變了傳統(tǒng)的多肽合成思想觀念,其高機動性的生產(chǎn)方式和管理方式,實現(xiàn)了靈活性、經(jīng)濟性,化整為零,降低了生產(chǎn)風險。其小型化、標準化和模塊化,使得任何一個單元出現(xiàn)故障,都不會影響整個生產(chǎn)管理。Liberty PRO™ 單元化組合的合成模塊,彳切底真頁覆了傳統(tǒng)多合成生產(chǎn)線生產(chǎn)方式,使得合成生產(chǎn)更經(jīng)濟、更靈活。而且,CDMO企業(yè)可以隨時根據(jù)訂單多肽序列和產(chǎn)量的不同,隨時改變生產(chǎn)流程和重新配置。這標志著現(xiàn)代CDMO企業(yè)可采用前沿的多肽合成技術,構建全新的cGMP生產(chǎn)管理模式。